В частности, отмечается увеличение злокачественных новообразований — с 28,0 в 1989 г. до 31,2 в 2001 (на 10 000 жителей с впервые установленным диагнозом, рост в среднем на 1,1 % в год), болезней эндокринной системы — с 15,9 до 34,7 за 13 лет (на 1000 жителей, рост в среднем на 7,6 % в год), болезней крови и кроветворных органов — с 2,6 до 8,0 (на 1000 жителей, рост в среднем на 16,0 % в год), врожденных аномалий — с 2,0 до 3,0 (на 1000 жителей, ежегодный рост 3,9 % в среднем за 13 лет).
Важно отметить, что увеличение заболеваемости происходит в том числе за счет младших возрастных групп населения (табл. 1).
Так, с 1996 по 2002 гг. частота болезней крови и кроветворных органов выросла у детей и подростков в 2,4 раза, эндокринной системы — в 1,4 и 2,2 раза, системы кровообращения — в 1,4 и 3,0 раза, костно-мышечной системы — в 1,9 и 1,6 раз, новообразований — в 1,7 раза у детей и подростков области соответственно. Кроме этого, болезни перинатального периода, характерные для детского возраста, возросли в 3,7 раза, а осложнения беременностей и родов и врожденные аномалии возросли у подростков в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Неблагоприятная динамика роста патологии превосходит таковую на других территориальных образованиях Уральского Федерального округа, несмотря на неуклонное ежегодное возрастание подушевого финансирования областного здравоохранения с 148 рублей в 1994 г. до 1744 рублей в 2002 г. (консолидированный бюджет в расчете на одного жителя области, ежегодный прирост — 200 рублей на одного жителя в среднем в год), что по темпам фиксирования превосходит любую из территорий округа (табл. 2).
Наиболее простым объяснением регистрируемого роста заболеваемости при увеличении финансирования могло бы стать возрастание диагностических возможностей лечебно-профилактических учреждений области. Однако основные показатели медицинской помощи населению за последние годы существенно не изменились (табл. 3).
Результирующим проявлением развития неблагоприятных тенденций является ежегодное снижение средней продолжительности жизни с 70,2 лет в 1988 г. до 63,7 в 2002 г. и численности населения области с 4 млн 743 тыс. человек в 1988 г. до 4 млн 545 тыс. человек в 2002 г. (убыль в среднем на 14,1 тыс. жителей в год, а с учетом мигрантов — 25—28 тыс. в год для коренного населения) (рис. 2).
В настоящее время на фоне значительного роста финансирования здравоохранения и повышенного внимания к этому вопросу со стороны Правительства области среди ученых нет единого мнения о механизмах ухудшения параметров здоровья населения.
Между тем, перечисленные заболевания в целом соответствуют перечню патологий, определенному ВОЗ для оценки и прогнозирования мутагенного, канцерогенного и тератогенного эффекта внешних воздействий (табл. 4).
Поэтому понимание механизмов происходящего является ключевой позицией для принятия мер по стабилизации неблагоприятного развития показателей здоровья населения и принятия эффективных профилактических мер.
Принимая во внимание крайнюю важность предотвращения негативных последствий действия мутагенных факторов, на базе лаборатории молекулярных медицинских технологий СУНЦ РАМН и Правительства Свердловской области проводятся исследования, целью которых является поиск средств для усиления репарации повреждений ДНК.
Исследования, проводимые лабораторией в этой области, разделяются на две группы. Первая объединяет работы, посвященные оценке влияния дополнительного потребления нутрицевтиков или особенностей питания на устойчивость клеток человека к мутагенным воздействиям invirto. Вторая — включает исследования, в которых анализируется влияние нутрицевтиков на уровне генетической изменчивости в условиях реального контакта человека производственными мутагенами.
В ходе ранее выполненных нами исследований показано, что наблюдаемый у жителей области симптомокомплекс может быть обусловлен накоплением в организме сублетально пораженных клеток, к геноме которых произошла мутация, приведшая не столько к гибели клетки путем апоптоза или ее злокачественной трансформации, сколько к изменению химической структуры синтезируемых клеткой биологически активных веществ (БАВ). При этом, образующиеся вещества приобретают новые свойства, важнейшим из которых является способность изменять чувствительность прочих клеток к регуляторным воздей-ствиям, что приводит к нарушению функционирования нейроэндокринной и иммунной систем, а в конечном итоге — к снижению резистентности организма и появлению новых сублетально поврежденных клеток в результате воздействия как эндогенных, так и экзогенных факторов.
В настоящее время известно более 500 соединений, у которых обнаружены антимутагенные свойства при испытаниях в той или иной тест-системе. Многие из этих соединений отличает узкий дозовый диапазон, смена направленности эффекта за его пределами на промутагенный и побочное, в том числе токсическое действие. Поэтому не случайно, что для защиты генома человека апробированы только единицы из них.
Полученные данные позволили сформировать комплекс факторов растителыюго происхождения на основе растений, произрастающих на территории Урала (КФРП). Комплекс апробирован на группе ликвидаторов Чернобыльской аварии, у жителей других территорий, характеризующихся надфоновым уровнем радиационной нагрузки. Ис-следование выполнено на базе санатория-профилактория «Весна» (г.Новоуральск Свердловской области). Результаты оформлены в виде заявки на изобретение: «Базовый комплекс биологически активных пищевых добавок и способ его применения для реабилитации облученных» (приоритетная справка № 2004109896/13 (010507)).
Характеристика обследованных групп и результаты исследования
Таблица 5
Таблица 6
В табл. 5 и 6 представлены формализованные сведения, полученные до начала лечения КФРП.
В табл. 5 перечислена женская группа, имеющая средний возраст 64 года, вес 80 кг и рост 161 см, что при таком возрасте позволяет ее охарактеризовать как группу с избыточным весом (в среднем более 10 кг). Среди 20 обследованных 7 получили условную дозу (здесь и далее условная доза означает, что она установлена со слов самого пациента) 10 и более Бэр, 2—25 Бэр, остальные — 5 Бэр (данное значение устанавливалось в явочном порядке всем, кто побывал на загрязненной территории). Сумма предъявляемых жалоб до начала лечения находилась в диапазоне от 4—6 до 24—29 и отражает скорее возрастной комплекс заболеваний, чем связанный с верифицируемыми причинами. Из группы женщин семеро в той или иной степени имели отношение к аварии на ЧАЭС, остальные — к работе на ПО «Маяк». Исторически сложилось, что женщины редко участвовали в ликвидационных работах или в дозиметрии в очагах загрязнения.
В отличие от женщин, мужская группа (табл. 6) хотя и характеризуется тем же возрастным диапазоном (возраст в среднем 62 года), но отличается меньшим весом и большим ростом (76 кг и 170 соответственно) и в среднем не имеет избыточного веса. Сумма предъявляемых до лечения жалоб разделяет группу на основную — 14 человек (до 10 жалоб), 5 человек — от 13 до 20 жалоб и 1 человек — 29 жалоб. Для анализа данного проявления так же, как и у женской группы, отсутствуют сведения о жалобах после лечения, что исключает клиническую составляющую в обсуждении результатов лечения.
Условная дозовая нагрузка у лиц мужской группы в 15 случаях превышает 10 и более Бэр, у 10 пациентов превышает 25 Бэр, а у 2 составляет 50 Бэр и более. У 1 пациента доза не проставлена, а у 2 она составляет 5 Бэр. Известно, что доза более 5 Бэр определялась на ЧАЭС посредством дозиметрии (а не в явочном порядке). Если принять во внимание, что 15 из 19 пациентов группы имеют сведения о пребывании на ЧАЭС, тогда под-бор данной группы можно считать адекватным поставленной задаче.
КФРП пациенты принимали ежедневно в течение 24 дней. Дополнительной терапии не проводилось. В результате лечения все пациенты отметили значительное улучшение самочувствия, одна треть пациентов — восстановление потенции. Объективно отмечено снижение выраженности неврологической симптоматики, стабилизация артериального давления, нормализация реакции сосудистого русла на вазоактивные вещества.
В патогенезе заболеваний в пожилом возрасте больное значение придается соотношению атерогенных липопротеидов (ЛПНП, ЛПОНП) и противоатерогенных (ЛПВП). Отражением этого является концентрация холестерина в липопротеидах.
Изучались следующие показатели сыворотки крови: общий холестерин (ХС), альфа-холестерин (а-ХС ЛПВП), холестерин ЛПНП и ЛПОНП, триглицериды (ТГ) и вычислялся холестериновый коэффициент «атерогенности» (К). Коэффициент «атерогенности» рассчитывался по формуле: К = (ХСобщ. - а-ХС)/а-ХС (табл. 7).
Таблица 7
В норме этот показатель колеблется в пределах от 1,98 до 2,51. Так, например, при коэффициенте атерогенности 3—4 имеется умеренная вероятность развития ИБС, при величине более 4-х — высокая вероятность.
Рекомендуемый уровень холестерина — до 5,2 ммоль/л (свидетельствует об отсутствии риска развития атеросклероза).
'Величины 5,2—6,5 ммоль/л — пограничная зона или зона риска.
Величины 6,5—8,0 ммоль/л — умеренная гиперхолестеринемия.
Величины свыше 8 ммоль/л свидетельствуют о выраженной гиперхолестеринемии.
Высокий риск развития коронарного атеросклероза имеет место при уровнях холестерина превышающих: в возрасте 20—29 лет — 5,69 ммоль/л, 30—39 лет — 6,21 ммоль/л, старше 40 лет — 6,72 ммоль/л.
Была оценена активность процессов ПОЛ, которая определялась по содержанию в сыворотке крови диеновых конъюганов (ДК) и конечного продукта ПОЛ — малонового диальдегида (МДА). О состоянии антиоксидантной защиты (АОЗ) судили по уровню ос-токоферола и активности супероксиддисмутазы (СОД). Полученные результаты были выражены в виде суммарных ко-эффициентов (К), характеризующих интенсивность ПОЛ и АОА.
Результаты наших исследований выявили следующую особенность нарушений липидного обмена у обследованной группы людей:
— во-первых, это высокий для верифицированного у пациентов возраста уровень общего холестерина, превышающий верхние границы нормы и характеризующийся высоким риском развития атеросклероза сосудов;
— во-вторых, низкий уровень ЛПВП, обладающих антиатерогенными свойствами, и, как следствие, высокий показатель коэффициента атерогенности.
После лечения с применением КФРП достоверно уменьшись показатели общего холестерина, ЛПНП и увеличились показатели ЛПВП, при этом отмечено снижение коэффициента атерогенности.
При анализе полученных результатов нами было установлено, что у обследованной группы людей до лечения определяется дисбаланс в функционировании окислительной и антиокислительной систем, выражающийся в значительной активации процессов ПОЛ и снижении антиоксидантной защиты.
На фоне лечения КФРП отмечено достоверное снижение показателей содержания ДК и МДА. Одновременно с этими изменениями происходило небольшое повышение содержания СОД и концентрации атокоферола.
Принимая во внимание полученные результаты, мы можем прийти к выводу о целесообразности применения КФРП у лиц пожилого возраста с целью достижения профилактического и общетерапевтического эффекта.
Для выполнения исследований последствий мутагенного воздействия были исследованы ядросодержащие клетки периферической крови по методу ДНК-комет, в основе которого лежит оценка фрагментации ДНК клеток посредством гель-электрофореза, предложенная Р. Singh с соавт. (1988). Степень фрагментации выражена через коэффициент (Кфр), зависящий от числа фрагментов (вследствие разрывов) ДНК, соответствующих их размерам по длине пробега наэлектрофореграмме. Результаты представлены в табл. 5 и 6.
Оказалось, что Кфр в группе обследованных женщин составил 0,36 до лечения КФРП и 0,26 — после. При этом у 11 из 20 пациенток под влиянием КФРП зарегистрировано достоверное снижение Кфр, у 8 — показатель Кфр не изменился и только у одной обследованной в процессе лечения возрос. Примечательно, что последняя (№ 1 в списке) выделяется из всей группы (возраст 16 лет, признаки недостаточности веса до 16 кг).
Во всех остальных случаях, в данной группе значимой взаимосвязи между возрастом, весом, ростом, суммой жалоб до лечения и сведениями об условной дозе, нам выявить не удалось. Поэтому нельзя исключить того, что Кфр в большей степени отражает полученную дозовую нагрузку, так как более соответствует данным о времени и месте пребывания в аварийной зоне.
В группе обследованных мужчин (табл. 6) выявлено, что средний Кфр до лечения совпадает с Кфр у женской группы — 0,36, а в процессе лечения снижается более чем вдвое. При этом у 14 из 20 пациентов Кфр снизился под влиянием КФРГТ достоверно, у 5 существенно не изменился и только у одного (№ 1) — возрос. Впрочем, последний паци-ент резко выделяется: является самым младшим в группе и отличается рекордно большим количеством жалоб, предъявленных до лечения — 29.
Примечателыю, что из 14 пациентов, у которых зарегистрировано снижение Кфр под влиянием КФРП, 13 указывают условную дозу более 10 Бэр, а 5 — с неизмененным Кфр — только двое.
У всех обследованных, имеющих условную дозу более 15 Бэр, зафиксирована эффективность проведенной терапии в отношении фрагментации ДНК.
На основании полученных результатов можно предположить, что:
— начальная установочная активность генетически запрограммированной гибели клеток характеризуется независящим от пола, антропометрических данных, числа предъявленных жалоб (до лечения) средним уровнем. Однако разброс данных установочного Кфр в мужской группе значительно выше, чем в женской, что указывает на то, что отдельные лица мужской группы получили значительную более высокую дозу, чем остальные (например № 2 — 0,70 и № 8 — 1,58, а также, вероятно № 18, указанная доза которого не соответствует Кфр);
— анализ данных мужской группы свидетельствует о том, что установочная Кфр в большинстве случаев связана с условной дозой и нередко ей пропорциональна. Однако данные дают основание предполагать, что данное соответствие реализуется при полученных дозах 10 и более Бэр, а также у пациентов в возрасте более 42 лет;
— вероятно, что выпадающие по результатам исследования № 1 в каждой таблице выделяются из своих групп по ряду параметров и могут быть удалены из обсуждаемого массива по причине не-корректного подбора обследованных.
Таким образом, выполненное исследование дает основание для применения данного способа лечения с целью снижения повреждения генома, явившегося результатом мутагенного события, удаленного от времени обследования на годы.
Однако применение КФРП для решения медико-экологических проблем конкретной территории должно основываться на следующих составляющих.
- Выявление конкретных, наиболее приоритетных медико-экологических проблем территории на основе анализа медицинской статистики.
- Установление причин (патогены химической и физической природы) превышения заболеваний населения. Выявление источников патогенов, определяющих спектр массовых заболеваний.
- Принятие административных мер по ликвидации источников патогенов и решение проблем с источниками загрязнения среды обитания правовыми путями.
- Этиотропное лечение и профилактические курсы КФРП, обладающих как антимутагенным, так и общетерапевтическим действием.
Литература
- Состояние здоровья и оказание медицинской помощи населению Свердловской области (по данным годовых статистических отчетов за 1993 — 2002 годы) // Министерство здравоохранения Правительства Свердловской области. Информационные бюллетени за 1994—2003 годы.
- Международная программа по химической безопасности // Изд.: Всемирная организация здравоохранения. Публикация № 37, Женева, 1989.
- Singh P.H.,McСoy T.M , Tice R.R.//Exp.Cell Res. – 1988/ --Vol.175.P. 184-191.
Уральская государственная медицинская академия
Лаборатория молекулярных медицинских технологий
СУНЦ РАМН и Правительства Свердловской области, г. Екатеринбург